Inizia la sua carriera alla fine degli anni '70 quando con Eugenio Bennato fonda Musicanova e si impone subito all'attenzione del pubblico e della critica. L'esperienza culmina nel 1978 con un LP dalle forti atmosfere folk intitolato Villanelle popolaresche del '500.
Nel 1980 viene pubblicato il suo primo album da solista "Sulla terra sulla luna" in cui la cantautrice poco più che ventenne affronta tematiche e sonorità più moderne iniziando così la scalata verso un ruolo di prestigio nell'ambito della canzone d'autore nazionale.
Nel 1982 pubblica l'omonimo album "Teresa De Sio". L'album supera 1.000.000 di copie vendute rimanendo per 25 settimane nei primi tre posti in classifica: brani come Voglia 'e turnà, Aumm aumm e Pianoforte e voce diventano popolarissimi e destinati a diventare dei veri e propri evergreen.
L'anno successivo pubblica l'album "Tre", con altre 800.000 copie vendute, contenente altre importanti canzoni come ‘E pazzielle, Terra 'e nisciuno e Ario.
Nel 1983 partecipa anche al programma televisivo “Fantastico”, cantando la sigla di coda "O sole se ne va".

Nel 1985 intraprende una più specifica ricerca musicale. L'album è "Africana". Teresa qui collabora con Brian Eno in due brani. Compaiono più di una composizione in lingua italiana, e le atmosfere sono diventate più rock.
L'anno successivo pubblica "Toledo e regina", in cui la De Sio dimostra la sua conoscenza e il suo amore nei confronti della musica partenopea di fine Ottocento e inizio Novecento. All'album collabora Paul Buckmaster (già al fianco di Elton John, Rolling Stones, Miles Davis e altri) che arrangia gli archi e dirige l’orchestra per l'accompagnamento di raffinatissime riletture- capolavoro tra cui Passione, Catarì e Io te vurria vasà.
Nel 1988 è la volta di una particolarissima pubblicazione in doppio album, "Sindarella suite": infatti all'interno dell'opera è compresa una suite vera e propria dal titolo La storia vera di Lupita Mendera, musicata ancora una volta in collaborazione con Brian Eno e Michael Brook.
Nello stesso anno interpreta insieme al suo autore il brano La volpe, contenuta nell'album "La pianta del tè" di Ivano Fossati.
Nel 1991 la De Sio pubblica ben due album: uno di inediti intitolato "Ombre rosse" ispirato alla memoria della bisnonna di origine pellerossa, che contiene anche Colomba e Bello mio. In questo disco suonano musicisti italiani, magrebini, egiziani e afroamericani tra cui Omar Hakim E Scott Ambush.
Nel 1993 è la volta dell'album dal titolo "La mappa del nuovo mondo" in cui l'impegno e la tematica sociale entrano a far parte del suo mondo poetico in composizioni come Teresa stanca di guerra e Io non mi pento.
Nel 1994 consolida una forma di spettacolo originalissima intitolato "Parole e musica", in cui pubblico e artista interagiscono attraverso il dialogo unitamente alle performance dal vivo.
Nel 1995 registra in presa diretta e senza pubblico l'album "Un libero cercare" al teatro Petrella di Longiano. Collaborano anche Fabrizio De André e Fiorella Mannoia.
Negli anni successivi Teresa riprende con frequenza e intensità l'attività concertistica presentando dal vivo i brani più famosi del suo repertorio riarrangiati per l'occasione. È così che nel 1997 viene infatti pubblicato il live "Primo viene l'amore", con alcune straordinarie riletture dei suoi grandi successi unitamente a tre inediti tra cui Rondine.
Nel 1999 l'artista realizza il progetto "La notte del Dio che balla", fra tradizione e tecnologia. È in questo periodo che Teresa si avvicina alla musica popolare pugliese, alla taranta in particolare. Infatti, dopo molti concerti e progetti live, mette a punto Craj, un originalissimo spettacolo a metà tra musica e teatro circense che omaggia la tradizione popolare pugliese, elemento alla base del progetto, con la presenza dei suoi massimi interpreti, da Matteo Salvatore, I Cantori di Carpino e Uccio Aloisi. Nasce con questo spettacolo l'intensa collaborazione con Giovanni Lindo Ferretti.
In quest'ambito vede la luce un nuovo lavoro in studio pubblicato alla fine del 2004, "A Sud! A Sud!", in cui Teresa torna a celebrare in forma ancora più compiuta la musicalità mediterranea e che contiene brani come Lu bene mio dell’ormai compianto Matteo Salvatore, Stammo Buono cantato insieme a Raiz, Positano, e Stelle tradotta in napoletano dal portoghese del brasiliano Lenine.
Craj è diventato nel frattempo anche opera cinematografica con la regia di Davide Marengo. Partecipando alla 62ª edizione della Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia vince il Premio "Lino Miccichè" del CSC per la miglior opera prima.

Nel maggio del 2007 pubblica il nuovo lavoro "Sacco e fuoco".
Nel 2008 Teresa presenta "Riddim a Sud". Per questo progetto trae ispirazione dalla musica giamaicana nella quale la stessa "base" creata da un determinato artista per un proprio pezzo, è poi riutilizzata da altri cantanti e compositori che a loro volta ricreano una nuova melodia e un nuovo testo e dunque una canzone completamente diversa. L'ambizione è quella di introdurre questa usanza nella musica popolare italiana. Fare circolare la propria musica, metterla a disposizione di altri musicisti e stimolare la loro immaginazione, è un vero progetto di creatività e produttività interattiva. Partecipano a quest’avventura, tra gli altri, Après la Classe, Roy Paci, Raiz, Ginevra di Marco, Ambrogio Sparagna.

A fine 2009 esce per Einaudi il suo primo romanzo "Metti Il Diavolo A Ballare". Un noir socio-antropologico ambientato nella Puglia del dopoguerra che con perizia racconta romanzando la vita di una famiglia nel sud dell'Italia tra povertà, ignoranza, violenza, tradizioni e la magia legata al mito della "taranta" che coinvolgerà in un crescendo di colpi di scena un intero paese che con omertà cerca di nascondersi una dura verità. Nella primavera del 2010 "Metti Il Diavolo A Ballare" vince il premio “Rapallo Carige” come migliore opera prima.

Nel 2011 viene pubblicato un nuovo album di inediti, "Tutto cambia", in cui spiccano i brani “Non Dormo Mai Tutta la Notte”, una versione in italiano del brano di Mercedes Sosa, “Tutto Cambia”, e “Na Strada Miezz’’oMare” rielaborazione in dialetto napoletano di “Creuza De Ma”, di Fabrizio de André.
Terminato il tour Teresa inizia la scrittura del suo secondo romanzo “L'Attentissima” che vede la luce nel 2015 sempre per Einaudi, senza mai dimenticare una intensa attività concertistica. Dal libro nasce anche un reading itinerante in cui le letture di Teresa vengono sostenute dalla colonna sonora creata live dal giornalista e musicista Valerio Corzani.

Tra il Natale del 2013 e i primi giorni del 2014, Teresa è invitata da Pino Daniele a far parte di “Napule è tutta n’ata storia”, cinque concerti al Palapartenope di Napoli. L’occasione è d’oro per le seimila persone che ogni sera riempiono lo spazio: Teresa e Pino insieme, a cantare e suonare “Voglia ‘e Turnà”, “Quanno Chiove”, e Napul’è, senza nostalgia, ma con calore e affetto, come se il tempo non fosse mai passato.
Dopo la prematura scomparsa di Pino Daniele, Teresa sente forte l'esigenza di omaggiare l'amico. Così, a gennaio 2017 vede la luce Teresa Canta Pino. Un lavoro devozionale. L'album contiene una canzone scritta apposta per lui, per l'amico, il fratello elettivo. O' Jammone.

Nell'estate 2018 gira l'Italia e svariati festival con il progetto in power trio “Il Pensiero Meridiano”, dove il folk lascia sempre più spazio a sonorità rock e pop.
Il 3 maggio 2019 esce il suo nuovo disco, “Puro desidero”.